El retablo mayor de la Parroquia de San Andrés constituye de los mejores conjuntos del barroco clasicista de la ciudad. Se trata de una obra que viene a sustituir a otra anterior y que debió de realizarse entre los años 1610 y 1621, puesto que en estas fechas constan los pagos realizados a Nazario de la Vega por su ensamblaje. El retablo sigue las líneas del retablo mayor del Monasterio de El Escorial, adaptándose para ello a la curvatura del cascarón del ábside, mediante un quiebro que da lugar a sus tres calles. Éstas se encuentran delimitadas a su vez por columnas dóricas en su cuerpo bajo y compuestas en el superior y el ático, que siguen de este modo los cánones de Vitrubio en su interpretación de Vignola. Éste es un detalle muy interesante, puesto que deja patente que se trata de una obra barroca en la que prima el criterio clasicista, estando ausente de la misma la columna salomónica.
 

El banco del retablo está decorado con unos preciosos relieves, obra de Gaspar de Aldaba, que representan a Cristo Resucitado, flanqueado por San Pedro y San Pablo, San Andrés y Santa Lucía. Los acompañan otros seis apóstoles (San Felipe, Santo Tomás, Santiago el Menor, Santiago y San Judas Tadeo), tres santas (Santa Águeda, Santa Bárbara y una tercera no identificada a falta de atributos) y los cuatro padres de la Iglesia, sentados por parejas compartiendo escritorio. Este conjunto iconográfico de la predela es sumamente interesante, puesto que se trata de toda una catequesis eclesial. Así, junto al Sagrario, escoltando a Cristo Resucitado están San Pedro y San Pablo como columnas de la Iglesia y representantes de sus carismas. El hecho de que aparezcan junto a ellos otros apóstoles no precisa de demasiad explicación. Pero, el que los acompañen las santas mártires hace referencia al testimonio de la sangre que éstas han dado al no amar tanto su vida como para querer conservarla, al igual que los apóstoles (cuyos atributos nos hablan de su martirio). En el fondo, todos ellos representan a los seguidores de Jesús que le han seguido hasta la muerte, y que por ello tienen parte en su resurrección, representada en la puerta del sagrario. Los Padres de la Iglesia latina completan esta representación eclesial, remarcando la importancia de la reflexión y el estudio a la hora de recibir y vivir la Buena Noticia del Evangelio y hacerla carne (e incluso sangre) en la vida de la Iglesia.

​

Artísticamente hablando, la parte más sobresaliente de todo el conjunto es aquella que se encuentra en sus calles laterales, en su cuerpo central y en su ático. En las primeras, se disponen cuatro magníficos lienzos del pintor segoviano Alonso de Herrera, correspondientes a episodios significativos de la vida de San Andrés: la vocación, la Ascensión de Jesús a los Cielos, la venida del Espíritu Santo en Pentecostés, y el martirio del apóstol. Estas pinturas están firmadas en el año 1617 y se consideran las obras de plenitud del artista. En ellas, deja patente su formación y trabajo en el Monasterio de El Escorial, al realizar unas composiciones de corte manierista en las que conjuga el rico cromatismo veneciano, las grandes arquitecturas y paisajes renacentistas, y comienza a jugar con el claroscuro barroco. En el cuerpo central y el ático se ubican respectivamente el grupo escultórico de la oración de San Andrés ante la cruz y El Salvador, obras magistrales del escultor Gregorio Fernández.
 

La elección de estas iconografías y su colocación en el retablo no es para nada casual y tiene un gran mensaje catequético. El relato comienza en el lienzo del segundo cuerpo de la calle lateral izquierda (la correspondiente a la nave del evangelio). En él se representa la vocación de San Andrés, siguiendo el relato de San Juan Evangelista. En realidad, se trata del momento en el que el apóstol, después de haber pasado la tarde con Jesús, lleva a su hermano Pedro a él. Un episodio con una gran carga, puesto que, por un lado, informa de que Andrés es hermano de Pedro y por otro, muestra que fue él quien llevó hasta Jesús a quien luego sería el primer papa de la Iglesia. El segundo de los episodios se encuentra inmediatamente debajo, y es el de la Ascensión del Señor a los cielos. Se trata de una obra bellísima, de líneas claramente italianas en las que Cristo asciende ante la visión de la Virgen María y de los apóstoles. De entre estos, son identificables por medio de sus atributos las dos parejas de hermanos a los que Cristo llamó junto al lago de Galilea: San Pedro (con las llaves), San Andrés (con un libro con la cruz de aspa a sus pies), Santiago (con el bastón de peregrino) y San Juan (con su Evangelio). La narración continúa en el cuerpo bajo de la calle contraria con la representación de Pentecostés. Se trata de un lienzo en el que el autor ensaya ya la técnica del claroscuro. En él, el Espíritu Santo desciende sobre la Virgen y los apóstoles, entre los que se identifican de igual modo los mismos que en la pintura anterior.
 

De aquí el relato da un salto al cuerpo central en el que se representa una iconografía ya no sacada de los relatos evangélicos, sino de los evangelios apócrifos (en concreto de las Acta Andreae), recopilados en el texto medieval de la Leyenda Dorada de Santiago de la Vorágine. En él tenemos el magnífico altorrelieve en el que Gregorio Fernández representó a San Andrés orando delante de la cruz momentos antes de ser atado a ella. Se trata de una obra que es impresionante no sólo en el plano artístico, sino también en el iconográfico y catequético. Puesto que nos muestra que el itinerario de fe de San Andrés y la recepción del don del Espíritu Santo le capacitó para ser testigo de Jesucristo hasta el punto de derramar su sangre. De hecho, el itinerario catequético concluye en el segundo cuerpo de la calle de la epístola, con el lienzo casi tenebrista del martirio de San Andrés. Por todo ello, el retablo y su iconografía constituyen no solo una catequesis narrativa, sino también una invitación discreta y explícita a la vez para que los fieles hagan un itinerario semejante.
 

Al contemplar este retablo llama la atención el hecho de que en él esté ausente la famosa cruz en aspa de San Andrés (que por otra parte es el emblema de la Parroquia) y que en su lugar se presente la cruz latina. La explicación de este hecho tiene mucho que ver con la llegada a Valladolid en el año 1610 de un cuadro de Caravaggio (hoy en el Museo de Arte de Cleveland) que representa a San Andrés crucificado en una cruz latina. Tanto Gregorio Fernández como Alonso de Herrera pudieron contemplar esta pintura en el Palacio de Pimentel de Valladolid y, probablemente ambos conocieran entonces la razón por la que Caravaggio escogió este tipo de iconografía de la crucifixión. Puesto que, según los relatos más antiguos, la crucifixión de San Andrés tuvo lugar en una cruz latina a la que el apóstol saludó y ante la que rezó (como representa el grupo escultórico de Gregorio Fernández). Sin embargo, durante la alta Edad Media fue apareciendo la iconografía de la cruz de aspa con la que hoy asociamos tanto al apóstol como a su martirio. Por tanto, esta iconografía de San Andrés en una cruz latina debe entenderse dentro de los intentos contrarreformistas de adecuarse mejor a las historias hagiográficas. Un intento que, como se puede imaginar, no tuvo demasiado éxito, y del que el retablo de San Andrés de Segovia es uno de los pocos testimonios existentes en el arte español.

Seguidamente, en el ático del retablo nos encontramos con un grupo de imágenes de bulto redondo que salen de la caracterización narrativa, siendo más propiamente alegóricas. Se trata de la magnífica talla del Salvador, obra de Gregorio Fernández y de las de la Fe y la Esperanza, San Juan y Santiago, salidas de las gubias de Felipe de Aragón. El ático del retablo tiene un carácter de alegoría celeste, con una representación del triunfo de Cristo, de las virtudes y de la Iglesia triunfante. Por ello, encontramos en el centro a la imagen del Salvador bendiciendo, con el orbe en sus manos y flanqueado por las virtudes de la Fe (que porta una cruz en sus manos) y de la Esperanza (que hace lo propio con un ancla). Sobre estas tres imágenes está la pintura del Espíritu Santo, que, unida a ellas remarca el carácter de alegoría triunfante del conjunto. En los extremos encontramos las imágenes de Santiago y San Juan. Su presencia ha sido a veces explicada aludiendo al hecho de que a ellos están dedicadas dos puertas de la muralla, además de aquella que se dedica a San Andrés. Sin embargo, siendo posible esta explicación, lo cierto es que creo que puede complementarse desde una perspectiva creyente con la constatación de que esta pareja de hermanos compartía oficio en el lago de Galilea con San Andrés y con San Pedro hasta el momento en el que Jesús los llamó para ser pescadores de hombres, motivo por el cual son miembros de la Iglesia triunfante. De este modo, sus personas son un signo de esperanza al unir la vida terrena de los hombres con la vida eterna asociada al triunfo de Cristo y vivida por medio de las virtudes.

Por último, queda decir que, sobre el sagrario, en el lugar en el que originariamente se ubicaba un expositor dorado de puertas giratorias, se venera desde 1673 la imagen de Nuestra Señora de la Piedad. Se trata de una escultura de José Ratés y Dalmau que, como se verá más adelante era la titular de la Tercera Orden de los Servitas, que tuvo su sede canónica en esta Parroquia.